徒手治疗难治性高血压的研究进展

关键字：顽固开放性心肌梗死 难治开放性心肌梗死 顽固开放性心肌梗死（Resistant hypertension）又称难治开放性心肌梗死（refractory hypertension），给社会助长沉重的经济和医疗负担。尽管目前系统开放性实地调查的确切数值还不是很明晰，但有深入研究确实，在除此以外的心肌梗死老年人里面顽固开放性心肌梗死症状占到了20-30%（1-3）；虽然除此以外的心肌梗死施打繁多繁多，但随着人口总数的成年人转化成、高眼压病症老年人以及肥胖或代谢综合征的渐增，顽固开放性心肌梗死的患病老年人在愿景几十年里面会持续开放性增长（3）。由此助长的种种问题催生深入深入研究去借助另外一些更适当的病人分析方法以借助于顽固开放性心肌梗死症状的适当并联。

人类和心肌梗死类动物模型深入研究确实，里面枢感神经系统所致抑制是原发开放性心肌梗死暴发发展的关键程序（神经系统源开放性假说），也是叫停左室肥厚、心律不整、静脉粥样包覆和代谢新功能关键时刻的极为重要系统开放性生理基础（4）。历年来有关相反自主神经系统活开放性并联的深入研究十分密切关系，类动物和病理次测试结果仅令人鼓舞。肺里面枢神经系统系统去神经系统转化成、主静脉窦焦虑和基底脑干焦虑等正处在不同深入研究阶段性，愿景可能会视为常规施打并联的极为重要不足之处。

肺去里面枢神经系统系统转化成病人顽固开放性心肌梗死：老概念，新途径

去里面枢神经系统系统转化成病人：由来已久 十二指肠是眼压闭环的极为重要机官，肺自主神经系统为广泛传播传出神经系统纤维几乎仅与里面枢神经系统系统举办活动有关，所以肺去非同转化成是并联病人的“即使如此靶点”。事实上，通过去里面枢神经系统系统转化成病人心肌梗死并非新概念，年前在20世纪30年代，已有通过眼科分析方法行内脏里面枢神经系统系统或里面枢神经系统系统节输卵管病人恶开放性心肌梗死的报道(5,6)。1952年，《英国眼科杂志》综述了76则有良开放性及恶开放性心肌梗死行自主神经系统切除症状的穴居率情况，挖掘出手术后切除组的远期穴居率缓解非常大，尤其眼压非常大增高症状。尽管能适当降较低恶开放性心肌梗死症状眼压、下跌并联施打特异开放性、缓解其穴居率，但因神经系统去掉为非选择开放性，故中风多（开放性较低眼压、直立开放性心动过速、晕厥、肠道新功能紊乱、阳痿，甚至负重困难等），易致围手术后期丧生，因此在适当并联施打问世后，此种手术后分析方法逐渐被淘汰(7,8,9)。

历年来来逐渐发展商业转化成的介入病人可能会在大大降较低常规手术后中风的改进显然选择开放性十二指肠去里面枢神经系统系统转化成。澳大利亚Monash医学院Krum等为广泛应用改进阴极尿道经皮冠状静脉梯度对前部肺静脉双螺旋慢速释放射频无线电波能量，透过肺静脉内膜，对极少受制于上皮细胞的肺里面枢神经系统系统束拟定降温（三幅1、2），以微创方式借助于了十二指肠去里面枢神经系统系统转化成病人顽固开放性心肌梗死的梦想。前期类动物科学实验（鸡）显示，该分析方法可成功完毕肺神经系统降温，降低了十二指肠85%去甲肺上腺素溢出（与眼科术后降低量相当），且术后6个月初随访里面未注意到致使的甲状腺和十二指肠损伤(10)。

三幅1 肺里面枢神经系统系统多分布在肺静脉上皮细胞

三幅2 对肺静脉慢速双螺旋降温，以借助于较完全的去里面枢神经系统系统转化成

Symplicity HTN系列深入研究：证实安全性适当 包括在澳大利亚和欧陆45则有顽固开放性心肌梗死症状的非随机次测试，完毕术后1年随访，症状依然施打并联药。经疗的45名症状，诊室眼压仅黄绿色非常大和持续开放性开放性降较低，且眼压增高振荡在术后年前期（1月初内）即显现出，3个月初时更进一步增高并长期以来保持稳定（术后1、3、6、9、12个月初平仅增高14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg）（10）。2011年3月初，深入深入研究在《Hypertension》上刊发了Symplicity HTN-1最多24个月初的病理深入研究结果，153则有扩展队列次测试更进一步证实：92%的症状眼压增高≥10mmHg，并联振荡随时间顺延凸显，其里面有18则有症状的并联功效最多2年（平仅增高32/14 mmHg）；平仅每个静脉4个降温点，里面位数降温程序时间38 min，无致使中风，仅3则有暴发病人梯度无关中风，1则有降温前注意到肺静脉夹层；6个月初的CTA、MRA口碑肺静脉及12个月初的肺新功能测定，仅未挖掘出无关中风（11）。

Symplicity HTN-1深入研究显然：在顽固开放性心肌梗死症状，经尿道降温拟定肺去里面枢神经系统系统转化成简单、安全性，可非常大降较低眼压，持续开放性时间最多24个月初，且病人后肺新功能保持稳定。并联的某种程度在12个月初和24个月初差别这不大，推论并联振荡的持续开放性是与其系统开放性生理学程序无关：术后肺非同为广泛传播神经系统降低引起里面枢非同输出的相反以及冲击调定点的重置。但有专家确实，顽固开放性心肌梗死存在病因现象，原因包括眼压计算不作为、甲状腺致使钙转化成/粥样包覆、白大衣心肌梗死和施打开放性心肌梗死等，拟定尿道降温这不适宜。（10,11）

随后的Symplicity HTN-2 深入研究为前瞻开放性、随机、安慰剂对照的多里面心病理次测试，旨在解析经尿道十二指肠去非同转化成病人顽固开放性心肌梗死的，于2009年7月初～2010年1月初在澳大利亚、欧陆和斐济的24个里面心入组106则有症状，其里面52则有症状完毕的前部肺静脉降温表现出良好的安全性型，更进一步的适当开放性和可用开放性随访仍在一直(12)。

2007年Marian等人对7头家鸡拟定了肺里面枢神经系统系统降温术，并在术前、术后即刻以及6个月初透过肺甲状腺造影，并无肺甲状腺的极度以及肺静脉和十二指肠的灌流缺失。术后6个月初对射频降温胸部的甲状腺和神经系统透过了组织学检验(HE染色和Movat五色法)，同时也对十二指肠和食道系统透过了大体和镜检。刊发在当年8月初《病理肺炎学深入研究》的得出：主要神经系统注意到纤维转化成、纤维上皮细胞取代神经系统束、神经系统上皮细胞和神经系统束膜的增厚；肺静脉里面层和静脉上皮细胞有10—25%的纤维转化成，外弹力纤维层轻度紊乱；镜下未从未见过外周细胞增生和炎开放性成份；组织学和甲状腺造影仅无静脉狭窄和血栓；大体和镜下仅未从未见过手术后无关的十二指肠、周围组织以及膀胱的极度。类动物科学实验的得出通过Symplicity尿道系统透过的肺去神经系统转化成在术后6个月初并未注意到肺静脉和肺无关组织的损伤，这些甲状腺可用开放性的结果与目前透过的病理次测试结果是一致的。（13）

除了眼压升高，里面枢神经系统系统所致抑制还会引发的一系列诸如雌激素压制、心衰、睡眠痉挛无限期综合征以及肝肺等病症，因而十二指肠去里面枢神经系统系统转化成可能会视为这些病症的新病人分析方法。2011年5月初的《Circulation》上，首次刊发了该病人思路为广泛应用于有顽固开放性心肌梗死的糖代谢紊乱症状的Pilot 深入研究，深入深入研究显然该手术后是病人胰岛压制的第一种非施打思路；本次测试共募兵了50名症状，其里面37名透过了降温，另外13名作为对照组，在术后透过了为期3个月初的随访，得出，除确切的并联振荡外，还可以适当缓解症状的糖代谢和胰岛感开放性（14）。

而与心肌梗死进程息息无关的阻塞开放性睡眠痉挛无限期综合征（OSA），也是顽固开放性心肌梗死的病因之一（顽固开放性心肌梗死老年人里面>80%合并有OSA），因此有专家建议将OSA作为顽固开放性心肌梗死病人思路的一部分(15-20)。深入深入研究对10名有OSA的顽固开放性心肌梗死症状拟定了去神经系统转化成手术后，并透过了术后3和6个月初的随访口碑，口碑加权包括多导睡眠记录、体液生转化成以及眼压。得出：眼压有非常大降较低（-34/-13mmHg），耐量次测试里面2小时血清浓度的减轻（7.0 versus 6.4 mmol/L）、糖转化成血红蛋白缓解（6.1% versus 5.6%）、痉挛无限期较低通气股票价格的增高（16.3 versus 4.5 events per hour，其里面有8名症状增高，另外2名症状透过了持续开放性正压同气病人）。深入深入研究显然去里面枢神经系统系统转化成不仅可以并联，还能缓解糖代谢以及减轻OSA的致使某种程度，并指出眼压增高可能会与睡眠痉挛无限期的缓解有关，更进一步的深入研究将反思去神经系统转化成对睡眠痉挛无限期和雌激素压制的缓解与眼压降较低和高眼压风险之间的间的关系（21）。

其他经尿道十二指肠去里面枢神经系统系统转化成的新分析方法也正在生产里面，一种被叫作“兔尿道”的新侦测器已在美国成功转到病理次测试阶段性，其可在肺静脉内将一微型施用针经肺静脉腔内刺入上皮细胞，施用施打毁损上皮细胞的肺里面枢神经系统系统（三幅3）。类动物科学实验初步显示了适当开放性和可用开放性，病理次测试结果有一点期待。

三幅3 “兔尿道”可将施打施用到肺上皮细胞，达致肺去非同转化成目的

主静脉窦焦虑机病人顽固开放性心肌梗死：顺应生理反射病人理念

生理只能，主静脉窦冲击感受机对眼压闭环起极为重要效用：眼压升高时，通过舌咽神经系统和脑干干上传到延髓腹面孤束核的为广泛传播神经系统冲动下跌；随着眼压下跌，人脑干将下跌的梯度解释为眼压升高，试三幅将梯度为广泛传播到各终末机官而并联。反射弧的振荡机来自延髓腹外侧区外的喙段和疑核，通过降低非同输出、下跌副非同活开放性，使心率减慢、甲状腺舒张、排钠渐增，最终产生并联振荡。

冲击感受机对静脉眼压的快速闭环效用确切，但是否参与长期以来闭环仍备受争议。随着肝脏起搏技术开发的完善，安全性地检视主静脉窦焦虑的并联振荡深入研究视为可能会。由CVRx一些公司生产的Rheos系统与肝脏起搏机相似，由一个小型去掉式脉冲暴发机（IPG）、两根阴极导线（CSL）、一个人体内程控侦测器组合而成。通过眼科手术后将IPG埋藏于锁骨下方肺部，使两根CSL顶端环绕主静脉窦，阴极片切下相同在主静脉窦上皮细胞。该侦测器通过CE特许，已在亚太地区外数百则有顽固开放性心肌梗死症状积极参与科学实验开放性病人（三幅4）。2010年，《美国肺炎该学会杂志》上刊发了欧陆的多里面心BAT病人顽固开放性心肌梗死的可行开放性和可用开放性深入研究——DEBuT-HT：45则有症状安全性去掉Rheos侦测器，3个月初眼压平仅增高21/12 mmHg，完毕2年随访的17则有症状眼压平仅增高33/22 mmHg，且可用开放性良好。深入深入研究显然，该侦测器为高危心肌梗死症状孕育了持续开放性并联的可能会。(22)

三幅4 通过置于主静脉的阴极焦虑冲击感受机可能会病人顽固开放性心肌梗死

经FDA批复，在美国和欧陆的50家病理里面心透过了随机、实证、平行的设计的Rheos Pivotal次测试，用以解析Rheos的可用开放性和适当开放性。对相符纳入标准的265症状去掉病人侦测器，以随机方式（2:1）将症状分为A和B组，A组侦测器在术后第一时间临时工，B组侦测器受制于电源封闭状态（术后6个月初推开）。在2011年8月初JACC上公布了后续深入研究结果，对受试者透过为期21±8个月初的随访，三个主要终点: 并联的长期以来适当开放性（12个月初）；长期以来机械的可用开放性；和短期可用开放性（6个月初）达致次测试的设计目标。而短期适当开放性（6个月初）和机械去掉30天的可用开放性为达致次测试目标。短期适当开放性因为“安慰剂振荡太好”使病人组和对照组订下眼压控制目标的差值不够。30天无事件穴居比则有为75%，副效用主要是主静脉窦阴极放置引起的永久开放性神经系统损伤（麻痹、吞咽困难、读作障碍等，4.8%）、暂时开放性神经系统损伤（4.4%）以及眼科中风（4.4%）和痉挛系统问题（2.6%）等，。检视仍在一直，深入深入研究拟通过阴极最小转化成和为广泛应用更微创的去掉分析方法等措施更进一步降较低病人无关副效用。(23)

而Rheos该系统肝脏内部结构和新功能的效用深入研究也正在透过之里面，深入深入研究对8个里面心的34名受试者透过了超声心动三幅的随访，其里面21名有完整的1年随访资料。得出：12个月初时，除眼压和心率增高，左房球形、左室壁厚度、质量以及每搏功都有降低，而左室舒张新功能无受到影响。因而深入研究管理人员显然主静脉窦焦虑是可以缓解顽固开放性心肌梗死症状的左房和左室的内部结构和新功能。Rheos该系统肝脏的保护振荡将一直在随机病理次测试里面透过检视。（24）

基底脑干焦虑病人顽固开放性心肌梗死：任重道远，探索前行

生理学深入研究挖掘出，在里面脑干横切面上，腹面部里面脑干水管的断面周围有一厚层白质，叫作导水管周围白质区外（PAG），是边缘里面脑干区外之一，类动物实解析实其黄绿色圆锥形，不仅与为广泛传播神经系统纤维联系为广泛，且和许多脑干区外存在双向联系，是、排尿、呕吐和读作等不道德的最后整合机，参与高眼压举办活动、痉挛里面枢闭环以及整合疼痛的情绪反应。PAG的并联区外（腹外侧区外）可通过MRI立体整合引导，在PAG去掉阴极基底脑干焦虑病人慢开放性顽固开放性神经系统开放性疼痛已有30年发展史，其间挖掘出还具备并联振荡。

Green等首次报道了通过焦虑PAG病人心肌梗死的病则有，对1则有61岁症状基底脑干焦虑病人慢开放性疼痛的过程里面挖掘出，将阴极置于不同胸部可随之而来眼压可调。以阈值30Hz、振幅2v焦虑PAG，眼压明显降较低（由157.4/87.6 mmHg将至132.4/79.2 mmHg），焦虑与并联振荡注意到的潜伏期不足5 s，稳定约需30 s；重设焦虑后，眼压迅速回升，20 s达致始值。将阴极胸部大幅提高3 mm，为广泛应用相同常量致眼压下跌(25)。2011年，Patel等人终于报道PAG基底脑干焦虑病人顽固开放性心肌梗死，对症状拟定PAG基底脑干焦虑的四极阴极去掉，放置胸部和焦虑常量选择能相符疼痛病人，仪机重启能非常大降较低诊所和动态眼压，黄绿色明确“锁振荡”。(26)

该技术开发尚需大规模的类动物科学实验来证明且并联确切功效，而里面风的风险和高昂的开销也限制在病理上的大规模积极参与。但该技术开发同样说明了内分泌系统极度在原发开放性心肌梗死里面的的效用，为我们将来的深入研究开辟了一条新思路。

参考文献

1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al., American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis,evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117:e510 –26.

2. Acelajado MC, Calhoun DA. Resistant hypertension, secondary hypertension, and hypertensive crises: diagnostic evaluation and treatment. Cardiol Clin 2010;28:639 –54.

3. Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749 –57.

4. Grassi G (2004). Sympathetic and baroreflex function in hypertension: implications for current and new drugs. Curr Pharm Des 10, 3579–3589.

5.Crimson KS，Oroin ES，Anderson B，et a1．Results of Treatmentof Patients witll Hypertension by Total Thoracic and Partial to Total Lumbar Sympathectomy， Sp]anchnicectomy and Celiac

Canglionectomy．Ann Surg，1949，129：850．871．

6.Grimson KS．Total Thoracic and Partial to Total Lunlbfll Sympathectomy and Celiac Ganglioneetomy in the Treatment of Hypertension．Ann Surg，1941，l14：753-775．

7. Doumas M, Faselis C, Papademetriou V. Renal sympathetic denervation and systemic hypertension. Am J Cardiol, 2010; 105:570–576.

8. DiBona GF. Neural control of the kidney: Past, present, and future. Hypertension, 2003; 41: 621–624.

9. Smithwick RH. Hypertensive vascular disease: Results of and indications for splanchnicectomy. J Chronic Dis, 1955; 1:477–496.

10.Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension. A multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009; 373:

1275–1281.

11. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-Based Renal Sympathetic Denervation for Resistant Hypertension: Durability of Blood Pressure Reduction Out to 24 Months. Hypertension ,2011;1524-4563.

12.Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE,Bohm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity Htn-2 Trial). A randomized controlled trial. Lancet, 2010; 376: 1903–1909.

13. Marian K. Rippy • Denise Zarins • Neil C. Barman •Andrew Wu • Keith L. Duncan • Christopher K. Zarins. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol.2011; DOI 10.1007/s00392-011-0346-8.

14. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, Ukena C, Cremers B, Brandt MC,Hoppe UC, Vonend O, Rump LC, Sobotka PA, Krum H, Esler M, Bohm M. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study. Circulation. 2011;123:1940–1946.

15. Baguet JP, Barone-Rochette G, Pepin JL. Hypertension and obstructive sleep apnoea syndrome: current perspectives. J Hum Hypertens. 2009;23:431– 443.

16. Caples SM, Gami AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med. 2005;142:187–197.

17. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105–1187.

18. Bradley TD, Floras JS. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009;373:82–93.

19. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365:1046 –1053.

20. Tsioufis C, Kasiakogias A, Thomopoulos C, Manolis A, Stefanadis C.Managing hypertension in obstructive sleep apnea: the interplay of continuous positive airway pressure, medication and chronotherapy.J Hypertens. 2010;28:875– 882.

21. Adam Witkowski, Aleksander Preisz, Elz˙bieta Florczak, Jacek Ka˛dziela, Paweł S´ liwin´ski,，Przemysław Bielen´, Ilona Michałowska, Marek Kabat, Ewa Warchoł, Magdalena Januszewicz, Krzysztof Narkiewicz, Virend K. Somers, Paul A. Sobotka, Andrzej Januszewicz. Effects of Renal Sympathetic Denervation on Blood Pressure, Sleep Apnea Course, and Glycemic Control in Patients With Resistant Hypertension and Sleep Apnea. Hypertension,2011, 1524-4563.

22. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study.J Am Coll Cardiol. 2010;56:1254 –1258.21.

23. John D. Bisognano, MD, PHD, George Bakris, MD, Mitra K. Nadim, MD, Luis Sanchez, MD,braham A. Kroon, MD, PHD,Jill Schafer, MS,Peter W. de Leeuw, MD, PHD,Domenic A. Sica, MD. Baroreflex Activation Therapy Lowers Blood Pressure in Patients With Resistant Hypertension Rsults From the Double-Blind, Randomized,Placebo-Controlled Rheos Pivotal Trial. JACC 2011:765–73.

24. John D. Bisognano, Christopher L. Kaufman, Did S. Bach, Eric G. Lovett, Peter de Leeuw, and DEBuT-HT and Rheos Feasibility Trial Investigators. Improved Cardiac Structure and Function With Chronic Treatment Using an Implantable Device in Resistant Hypertension: Results From European and United States Trials of the Rheos System. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;1787-1788.

25. Green, A.L., Wang, S., Bittar, R.G., Owen, S.L.F., Paterson, D.J., Stein, J.F., Bain, P.G., Shlugman, D. and Aziz, T.Z. (2007) Deep brain stimulation: a new treatment for hypertension? Journal of Clinical Neuroscience, 14, (6), 592-595.

26. Patel NK, Jed S, Khan S, Papouchado M, Malizia AL, Pickering AE, Paton JF.Deep brain stimulation relieves refractory hypertension. Neurology. 2011 Jan 25;76(4):405-7.