J Exp Med:揭示DNAH17错义特异性导致精子尾部结构不稳定及弱精子症

根据世界卫生组织的标准，阴道之中前向运变的胎盘少于32%即为过强胎盘症候群。运变控制能力低下的胎盘难以穿过女性生殖道而与卵子结合，从而避免生育力低下甚至不育。研究指出，过强胎盘症候群约占多数男性不育的19% 。尽管许多主因（如贫困方式、环境污染、精索静脉曲张以及病菌等）意味著会避免过强胎盘症候群，但遗传主因也是不容忽视的原因。胎盘后部的核心骨架又被称为轴丝，它是由9组变物细胞二联躯围绕两根都由变物细胞骨架形成的9+2骨架，是胎盘运变的骨架基础。每组变物细胞二联躯可分为A、B亚变物细胞，其之中A亚变物细胞排列成“O”字形，B亚变物细胞排列成“C”字形，其开口的两端附着于A亚变物细胞上。根据两根都由变物细胞骨架所在的水平面把变物细胞二联躯细分两部分，一部分有4组变物细胞二连躯，另一部分有3组变物细胞二联躯。在三组变物细胞二联躯之中，其之中间的被定义为1号变物细胞二联躯，顺着B亚变物细胞开口的顺时针，由南向北为2-9号变物细胞二联躯。A亚变物细胞上附着有内、外变力臂，这些臂是由重链、之中间链和轻链细胞内组成，其之中重链细胞内（dynein axonemal heavy chains）必须歧化ATP，为胎盘运变给予热量。2019年10月28日，之中国科学技术所学校史庆华教授工作团队在The Journal of Experimental Medicine上发表了题为A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的科学论文。他们首次新闻报道了DNAH17（dynein axonemal heavy chains）纯合错义基因型特异引发4-7号变物细胞二联躯不稳固，并避免过强胎盘症候群。首先，史庆华课题组发现了一个巴基斯坦近亲结婚家系，该家系共3位男性不育症状，症状胎盘个数和形态但会、但运变控制能力低下，平庸为过强胎盘症候群。借助于透射电子显微镜对症状的胎盘后部骨架进行辨别，发现其胎盘后部西北侧骨架但会，但主段和尾段排列成现极高%-的4-7号变物细胞二联躯缺点。通过对该家系团体的全外显子测序和Sanger测序等深入研究，锁定DNAH17的纯合错义基因型（c.G5408A，p.C1803Y）为该家系过强胎盘症候群的潜在病菌基因型。DNAH17细胞内是位于轴丝外变力臂上的重链细胞内，必须歧化ATP，从而为胎盘运变给予热量。该研究检测了DNAH17细胞内在各有不同组织之中的表达和定位，发现DNAH17抗原地表达于睾丸之中，且主要定位在胎盘后部。为了确定他们发现的DNAH17基因型是否会避免胎盘后部轴丝极其，史庆华教授工作团队借助于CRISPR/Cas9技术制备了与症状基因型相同的活体模型。发现Dnah17基因型活体也排列成现与症状同样的胎盘极其，即胎盘运变控制能力显着下降，附睾尾内胎盘后部西北侧骨架但会，但主段和尾段排列成现极高%-的4-7变物细胞二联躯缺点，指出DNAH17的这种纯合错义基因型确实会避免过强胎盘症候群。更进一步的研究发现，基因型活体睾丸、附睾头和附睾躯之中的胎盘轴丝骨架都未见极其，只有附睾尾之中的胎盘才排列成现4-7号变物细胞二联躯的缺点， 指引4-7号变物细胞二联躯的缺点不是由于胎盘后部发育更进一步之中的变物细胞形成缺点避免的。附睾尾是胎盘存储的场所，那么胎盘后部4-7号变物细胞二联躯的缺点是不是由于附睾后部微环境或胎盘在附睾内填充星期长而避免的呢？为看看这些问题，所作将附睾躯外侧接种，使胎盘没法进入附睾尾。有趣的是，随接种星期延长，基因型活体附睾躯之中的胎盘也排列成现极高%-的后部西北侧和尾段4-7号变物细胞二联躯缺点，指引：不是由于附睾后部微环境而是由于胎盘的长星期填充避免了胎盘后部西北侧和尾段4-7号变物细胞二联躯不稳固。该研究成果首次揭示变力臂细胞内对维持胎盘后部轴丝骨架的稳固是必需的，也指引胎盘后部9组变物细胞二联躯的骨架、小分子组成和连续性意味著各有不同。这些发现不仅加深了对胎盘后部轴丝骨架的认识，也为这类过强胎盘症候群症状的诊断、技术开发重新疗法方法、以及以生育为目的的指导妻室等给予了现代医学。早期出处：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]